日军侵略中国，国家受难，《大公报》也受难，但报纸非寻常行业，国难当头，需要报纸强力发声，给受难的民众带去生活信心。于是，《大公报》从天津迁到上海，从上海迁到武汉，从武汉再迁到重庆，一路颠沛流离。重庆《大公报》的报馆，设在新丰街19号，王芸生的家安在距离报馆不远的白象街上，他做了《大公报》重庆版的总编辑。

白象街历史悠久，有“一条白象街，半部重庆史”之说。1886年，重庆最早的有线电报局在此成立。1891年，英、美、日等国开设洋行、报关行、运输行等，纷纷设立于白象街。街上有西式风格的楼，欧洲巴洛克风格的美国公司，以及不少名人公馆，是抗战时期重庆最洋气和奢华的街道之一。20世纪30年代，众多轮船公司集中在白象街。

这里还见证了重庆近代报业的发展，1924年肖楚女任主笔的《新蜀报》报社旧址就设在白象街15号，1938年，老舍曾移居白象街《新蜀报》报馆。《大公报》设在白象街，显示了王芸生的志向，欲在重庆最有名的一条老街上重拾山河，再振雄风。在王芸生的努力下，《大公报》在重庆迅速站稳脚跟，引起社会各方的关注。可是，好景不长，王芸生一炮打响的计划，被日军飞机炸碎。

1939年5月3日，五十四架日机轮番轰炸山城重庆，《大公报》报馆被炸成了废墟，一名工友惨死，王芸生的家被炸塌了一半，幸运的是他和长子、长女均不在家，夫人抱着次子和幼子借助楼梯躲过了一劫。

日机继续狂轰滥炸，重庆陷入火海，全市的报业损失达十分之九。但《大公报》在战火中坚持着，没有停刊，仍然继续出报。房子炸塌，他们就借用《国民公报》的房子临时办公，王芸生在借来的桌子上写社评，用血与火的文字，抨击侵略者的罪恶，为民众和士兵打气，鼓励大家看到侵略者必败的远景。他在弥漫着硝烟的破屋中写下的文字，传达出了中国人的钢铁意志，赞美了危难中互助的中国人的友情和对国家民族伟大的爱。

报馆楼房炸塌，必须另找地点，继续工作。日机的轰炸导致重庆《大公报》停刊一百天，新建的报馆在重庆郊外的李子坝落成，《大公报》复刊了。但1940年8月30日、9月15日、1941年7月10日、7月30日，《大公报》报馆接连遭到日机轰炸，损失极其惨重。

日军仇恨《大公报》，想掐灭这报纸发出的强大声音，想炸灭中国人的口，摧毁中国人的意志，想让中国现代文化生活象征之一的报业湮灭。《大公报》重庆经理部大楼在一次轰炸中直接中弹，成为废墟，编辑部大楼屋顶炸裂，孤木强撑，当天大雨，天地同泣。楼房倒塌后，《大公报》员工两天两夜露宿屋外。王芸生前后奔波，上下操劳，既要抢救伤员，又要安排工作，在苍坪街的防空洞里，因疲劳过度当场晕倒。幸好被现场《新华日报》的工作人员发现，施以抢救，才捡回一条命。后来，在重庆“大隧道惨案”现场，王芸生再次历险，差点成了受难者。但《大公报》面对生死危难，从未停止一天的工作。

《大公报》另择新址，又建新馆，所在地背后是浮图关。浮图关是重庆的重要关隘，三面临江，地势险峻，植被丰富，因关隘建有佛塔得名，是古代重庆城的重要屏障。南宋末年，蒙古军队进攻重庆，浮图关成为重要防线，宋军凭借天险抵御蒙古士兵。现在，王芸生要在此抵抗日军从空中投下的炸弹，躲避日军的毁灭性轰炸，坚持办报。

王芸生带着报馆的同事，研究躲避炸弹之法，在浮图关一带坚固的山壁上挖出了一个又一个防空洞，放进办公桌，安装进印刷机，一篇篇稿子就从防空洞里连续不断地编辑出来，一张张报纸也从防空洞里印刷出来，送到读者手上。《大公报》伸张正义，传送爱心，抚慰受害民众，揭露战争罪恶，报道国际援华和平活动，给中国民众带来了生活信念。

早在抗战全面爆发前，王芸生就以敏锐的眼光与思想深度，预感到局势不好，写下不少文章，以唤醒国民对外来之敌的防范，并告知国民，敌人不足惧，真正可怕的是自己的麻木。王芸生在《大公报》发表文章，唤醒民众。他认为，命运握在每个中国人自己的手里，所有中国人都应该牢记自己的国家，把国家命运牵挂在心中，这个国家就会振奋强大。1936年，他以《大公报》政论主笔的身份，在清华大学演讲，想在大学生的身体里点燃爱国之火，鼓励大学生们关心国事，在国难当头时向死而生。他说，人人有正义赴死的勇气，国家就会年轻，永远不死，中国就不再会受人欺辱。

抗战全面爆发后，他每天伏案著文，以冲锋陷阵的姿态，战斗在报纸的版面。他的文字鼓舞了民众，真正取得了如他所愿的用笔杀敌之功。他在文中深情倾诉爱国之情，坚定表达了抗日决心，并揭露了当局的腐败。他的一篇文章，无情揭露官场丑事，报纸发行当天，西南联大及浙江大学的学生就上街游行了。

1943年春天，抗日战争进入最艰难时期，为了挽救悲观颓丧的世风，王芸生在《大公报》发动了一场“爱恨悔”活动。那是一个独特的创意。他从爱国、爱族、爱人、爱事、爱理出发，主张所有国民，上自高官，下至百姓，对自己所爱的一切，都要生死与共，绝不松手。他说还要有恨，爱恨兼备，爱恨分明，才是真正健全的人。他的提议振聋发聩，回声不绝，惊散了山城重庆的薄雾，引来了照亮民众心口的一线阳光。

1941年9月6日，王芸生的恩师张季鸾因病在重庆逝世，国民政府以国葬的形式安葬张季鸾。陪都新闻界人士为其隆重举行了追悼会，国共两党领袖同声哀悼。张季鸾逝世，战争中经历无数生死大难的《大公报》，由王芸生接手。直到抗战胜利，这份报纸一直在中国响亮发声。在重庆浮图关隘下山洞中出版的《大公报》，成为阻挡日军进攻的一道精神长城，也成为了守卫中国人民族信心的巨大力量。